Nature | 阿尔茨海默病重磅综述：决定痴呆发生的不是Aβ多少，而是大脑是否跨过这些生物学阈值

引言

一个难题始终困扰，认知仍保持良好；有的药物明显减少了沉积，却只能有限地减缓认知下降。病理与症状，为何没有同步变化？

脑内有斑块，为什么有人没有失智？

传统叙事通常从异常、神经元损伤，最后出现认知障碍。这个顺序有大量证据支撑，却容易给人一种印象：每个人的大脑都沿同一条直线、以相近速度向前发展。

现实更复杂。论文指出，有人直到去世仍有明显Aβ病理，却未表现出可检测的认知损害；认知健康的百岁老人也可能承载相当多病理负荷。另一项论文所援引的人脑研究，比较了患或未患痴呆的八旬人群，以及Aβ沉积程度相近、认知仍完整的百岁老人。研究人员通过

作者用六个生物阶段组织这些现象：Aβ聚集、胶质反应重塑、Aβ相关Tau诱导、Tau扩散、神经元不可逆丢失，以及临床症状出现。这是帮助提出问题的概念划分，不是经过统一阈值校准、可直接用于临床分期的六级量表。同一个人的不同脑区，也不会整齐地同时进入“下一阶段”。

第一处变化：Aβ的“多少”，可能不如“哪一种”重要

Aβ并非单一分子。Aβ38、Aβ40、Aβ42和Aβ43末端长度不同，聚集倾向也不同。论文梳理的家族性AD证据显示，部分APP或早老素（presenilin，PSEN）致病变异会改变γ-分泌酶（γ-secretase）加工过程，使较长的Aβ42和Aβ43相对于较短的Aβ38和Aβ40增加；在相关变异携带者中，两组肽段的比例与发病年龄相关。

这不能简单理解为“某个比例能预测每个人何时患病”。它强调的是一种机制可能：小幅改变易聚集肽段的构成，就可能改变Aβ形成聚集核心的机会。散发性AD的起点尚不清楚，清除受损、细胞老化及局部环境变化都可能参与其中，证据强弱并不相同。

更出人意料的是小胶质细胞（microglia）的角色。它们会吞入Aβ，本应有助于清除；但实验模型显示，它们也可能参与斑块起始与成熟。细胞在早期承担保护任务，后来却可能改变病理进程。用“免疫反应是好还是坏”概括整个疾病过程，因而过于简单。

第二处变化：长期应对，何时变成持续失衡？

斑块形成后，小胶质细胞、星形胶质细胞（astrocytes）等会共同改变周围组织状态。起初，这些反应可能帮助限制病理扩散；若刺激持续，局部炎症、代谢及突触环境则可能被长期改写。论文把这一过程称为胶质细胞重塑稳态（glial remodelling of homeostasis）。

这里需要区分两件事：神经网络活动异常，并不等于神经元已经死亡。实验模型中，网络过度兴奋和不稳定可以短暂出现，之后也可能经代偿而缓解。论文还援引人类电生理和功能影像观察，指出一些没有明显认知障碍或仅轻度受损的人，也可出现亚临床网络异常。

这意味着大脑有一段可能漫长、但不易从日常症状看出的应对期。更关键的问题是：哪些局部反应仍在维持功能，哪些已让神经元更容易出现下一步的Tau异常？目前尚没有一个临床检测值能给出完整答案。

最关键的岔路：Tau信号升高，等于Tau已经扩散吗？

两位作者把Aβ相关Tau磷酸化（amyloid-associated Tau phosphorylation）的出现，放在框架的关键位置。这里的“出现”，与大量神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles）已经形成，是两件不同的事。

作者提出一种有待进一步检验的“两次打击”解释：Tau持续磷酸化，同时自噬（autophagy）等蛋白质清除机制不足。若异常Tau的生成与积累逐渐超过清除能力，细胞环境就更有利于Tau形成聚集核心。这里有一个研究上十分重要的区分：异常信号出现，是风险状态的线索；具有自我扩增能力的Tau聚集形成，则是更深一层的变化。

支持“位置与状态都重要”的还有人脑组织研究：认知良好的八旬人群与认知良好的百岁人群，即使都没有痴呆，其局部胶质细胞反应也并不完全相同。百岁人群中观察到的某些反应，并未按通常预期伴随Tau积累。这个发现提示可能存在不同形式的“韧性”（resilience），但观察性结果尚不能证明某种胶质细胞状态本身具有保护作用。

一旦Tau沿网络扩散，清除Aβ还够吗？

当Tau形成可诱导其他Tau聚集的“种子”（seeds）后，原先局限于局部组织的变化，可能逐渐沿相互连接的神经回路扩大。论文认为，此时病程可能越来越多地由Tau聚集和网络连通性驱动，而不再完全依赖最初的Aβ刺激。这是具有解释力的机制框架，不能把它理解成已经为每位患者确定了清晰的“脱离Aβ”时刻。

再往后，脆弱脑区的神经元和突触逐渐丢失，原本可以代偿的网络难以维持功能。不同网络受损，还可能表现为记忆、视空间或执行功能方面的不同问题。于是，一个看似反常的事实变得可以理解：临床上刚出现症状，不等于生物学过程刚开始。

但也要反过来问：认知障碍就一定只由Aβ和Tau解释吗？论文提醒，血管损伤、路易小体（Lewy bodies）和TDP-43等共存病理，也可能推动网络功能下降。任何把复杂症状归于单一蛋白的说法，都需要谨慎。

两组药物数字，揭示“清除了”与“改善了”的距离

这个框架可以用临床试验检验其解释力，也最容易在这里被过度解读。论文整理的两项关键试验中，仑卡奈单抗（lecanemab）和多奈单抗（donanemab）受试者入组时，平均Aβ负荷分别约为76和104 Centiloid。Centiloid是标准化的Aβ正电子发射断层扫描（amyloid PET）指标；这些数字说明试验主要检验的是已有明显沉积的人群，不能直接代表病理刚萌芽时的治疗效果。

仑卡奈单抗的Ⅲ期试验纳入1795人。18个月时，临床痴呆评定量表总分（Clinical Dementia Rating–Sum of Boxes，CDR-SB）较基线平均增加1.21分，安慰剂组增加1.66分；两组差值为0.45分。这个量表分数越高，表示受损越重。因此结果支持“下降较慢”，并不表示治疗组认知恢复到了起点。

多奈单抗另一项Ⅲ期试验纳入1736人。到第76周，全体受试者中治疗组CDR-SB增加1.72分，安慰剂组增加2.42分，差值为0.70分。两项试验人群、给药方案和观察时间不同，不能凭0.45与0.70的大小直接比较两药优劣。治疗风险同样应纳入判断，例如抗Aβ治疗可能出现淀粉样蛋白相关影像异常（amyloid-related imaging abnormalities，ARIA）。

药物减少了Aβ，认知下降也有所放缓，但获益有限。作者的推断是：治疗开始时，脑内部分区域或许已跨过由Tau扩散、神经元损伤主导的后续拐点。这是对现有结果的一种解释，尚非已经由这些试验证实的唯一原因。药物靶点、剂量、病理异质性及其他疾病过程，也可能影响结果。

把目光转向Tau也并不保证成功。论文提及一种靶向MAPT的反义寡核苷酸（antisense oligonucleotide）在Ⅱ期研究中降低了脑脊液Tau及Tau PET病理信号，却没有达到预先设定的、随剂量变化的临床效应主要终点。这再次提醒我们：一个分子指标朝预期方向改变，只是检验治疗假说的一步；能否让患者获益，需要独立的临床证据。

下一次突破，也许要回答“现在还来得及改变什么”

若拐点框架成立，治疗选择就不能只问“是否存在Aβ病理”，还需要问：Tau处于早期反应还是已形成扩散性聚集？神经网络还有多少功能储备？哪些局部变化仍可逆？血液标志物、PET、结构及功能影像各提供部分答案，却没有任何单一指标能完整显示全脑每个区域的状态。

作者据此提出，未来可能需要更早期的干预、更精确地区分生物状态，以及按机制考虑联合治疗。但这仍是研究方向，不能据此断言“越早使用任何抗Aβ药越好”。特别是在无症状人群中，获益、风险与适用对象都需要前瞻性试验证实。

参考文献