摘要
联合是趋势，精准是目标
导语
以第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（教授作了题为“长生存必由之路：驱动基因阳性晚期NSCLC联合治疗策略”的发言。医脉通特邀韩宝惠教授围绕“靶化”联合一线治疗的临床实践现状与未来发展方向分享其独到及前沿的见解。
医脉通：在当前的临床实践中，“靶化”联合治疗是否已成为标准一线方案？
韩宝惠 教授
上海交通大学附属胸科医院
从第一代EGFR-TKI到第三代EGFR-TKI，从第三代EGFR-TKI单药到基于第三代EGFR-TKI各种联合治疗，EGFR走过了20多年的历程，其为患者带来的生存获益逐步提升。到今天，在EGFR信号传导通路这条赛道上，众多临床研究结果已经证实，第三代EGFR-TKI一线联合化疗、双抗或其他联合方式，都比第三代EGFR-TKI单药治疗有更大的优势，这个优势体现在PFS的延长和OS的延长。
目前在国内，仅有两个第三代EGFR-TKI（和阿美替尼）分别凭借在FLAURA2和AENEAS2这两个III期临床研究中亮眼的PFS结果[1、2]，获批联合含铂化疗一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC。
图1. 两个第三代EGFR-TKI联合含铂化疗进一步延长mPFS
（非头对头研究，仅用于客观数据的展示，请谨慎解读）
其中，中国原研第三代EGFR-TKI阿美替尼联合含铂化疗方案首次获得《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2026版）》（以下简称）I级推荐[3]。
图2. 《2026版CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》对于IV期EGFR敏感突变晚期NSCLC一线治疗的推荐意见
但是，我们也看到《指南》推荐了共计12个一代、二代和三代EGFR-TKI单药一线治疗方案。所以，这些单药治疗方案连同两个“靶化”方案，都是标准一线治疗方案。 这么多方案如何落地到每一个具体的患者，是我们在临床实践中面临的新挑战。
医脉通：哪些人群应优先考虑“靶化”联合方案？哪些人可先用单药？
韩宝惠 教授
上海交通大学附属胸科医院
我认为，首先要根据肿瘤生物学特征来判断，那些恶性程度比较高的患者应优先接受“靶化”联合治疗。具体来说，有几类人群：
第一类，复合突变人群。 比如合并TP53、KEAP1等共突变人群。在这类患者中，肿瘤生长除了由EGFR突变驱动之外，还有其他驱动因素，因此EGFR-TKI单药治疗效果往往不理想。ACROSS2研究正是针对EGFR敏感突变合并TP53等抑癌基因共突变人群。研究结果显示阿美替尼联合含铂化疗一线治疗相比单药一线治疗带来显著的PFS获益，HR为0.58，仅携带TP53突变的患者HR为0.50[4]。
图3. ACROSS2 研究中ITT人群（左）和 TP53 亚组（右）的 mPFS
ACROSS2研究没有将联合治疗推广至所有EGFR突变患者，而是限定在共突变这一高风险亚群。 未来有必要在无TP53共突变人群中开展研究，以找到那些仅接受单药EGFR-TKI治疗就可获得联合方案同等PFS获益的患者，让这部分患者避免不必要的毒性和资源消耗。
第二类， 肿瘤负荷大、多脏器转移（尤其是脑转移和肝转移）的患者。因为肿瘤负荷越大，所含的潜在耐药细胞可能越多，治疗强度需要相应提高。
第三类， 合并免疫紊乱的患者， 比如EGFR信号通路异常同时伴有PD-L1高表达，这两条信号通路同时异常/激活的患者，治疗难度更大。
对于那些基因图谱仅携带经典EGFR敏感突变(19del 或L858R)、无合并耐药相关共突变、且肿瘤负荷较低的患者，可优先考虑单药方案，以避免联合治疗带来的额外毒性负担。
医脉通： 您在今年的WCLC汇报了在中国开展的、目前最大规模的 “靶化”联合一线治疗的真实世界研究结果。这些结果为我们带来了哪些洞察和启发？
韩宝惠 教授
上海交通大学附属胸科医院
这次汇报的真实世界研究入组了500多例中国患者，我们从真实世界数据中看到了“靶化联合治疗方案在中国落地的多种形式。
第一种是完全按照FLAURA2和AENEAS2研究的模式，即完成4-6个周期标准含铂双药化疗后，再以培美曲塞维持治疗，但这部分患者比例并不是太高。
第二种是在治疗过程中动态调整化疗方案：患者做了1-2个疗程化疗后，因耐受性差或合并其他疾病导致体质变弱，就逐渐调整为提前转为单药治疗，甚至采用间歇性疗法，延长给药间期。
这里我想强调一个关键点：加强治疗强度是我们的总体原则，但这种加强应该是在可接受、可耐受的前提下。我们在真实世界研究中入组了很多70多岁、合并COPD、糖尿病、高脂血症的患者；这些患者肿瘤负荷比较大，单药治疗强度不够，但却无法给予他们“靶化”强化治疗，因为他们不耐受含铂两药化疗。这时候我们发现很多患者初始会选用三代EGFR-TKI联合培美曲塞单药（去铂化疗），从实践来看，这种调整后方案比单药有更好的疗效。
在维持治疗阶段，每三周一次培美曲塞治疗是常规做法，但如果患者用了半年以上，负担比较重，骨髓功能、体力状态、心肝肾功能都面临挑战，我们可以适当延长到4~6周一次，最长可以延长到8周一次。我们最长的维持治疗持续了约2年，当然这不是标准，而是根据患者的肿瘤负荷和具体情况来决定的。
医脉通：对于更精准的联合治疗，未来有哪些值得探索的方向？
韩宝惠 教授
上海交通大学附属胸科医院
我认为有两个方向非常值得关注。
第一个是ctDNA/MRD动态监测指导治疗调整。ctDNA反映外周血循环中游离存在的肿瘤来源DNA片段，作为肿瘤负荷的评估指标具有较高的敏感性。若EGFR突变ctDNA持续阳性，提示肿瘤负荷未得到充分控制，可考虑强化治疗策略，如联合化疗、抗血管生成药物或其他新型药物。反之，若患者在接受“靶向联合治疗”(“靶化”联合)后EGFR ctDNA转为持续阴性，则可考虑降阶为单药靶向治疗，在减少治疗相关毒性的同时，亦可能获得更优的疗效一毒性平衡。
ctDNA比目前肿瘤标志物更敏感，是用于个体化调整治疗的非常好的监测指标。当然，目前它的检测标准还没有统一，费用也相对较高，尚未普遍应用于临床实践，但我相信将来它的临床意义和临床应用空间会非常大。
第二个是全口服联合方案。口服化疗药具有独特优势——不需要住院，在家治疗，定期随访就能解决治疗问题。无论是阿美替尼还是其他国产三代EGFR-TKI都在积极探索联合口服化疗药（如长春瑞滨）的可能性。初步数据显示，对于PS评分比较差的患者——比如PS评分大于2、年龄超过70岁、有合并症的患者——是非常有潜力的一种选择。
医脉通：中国原研创新药企业应在哪些方向继续发力研究，走在世界前沿？
韩宝惠 教授
上海交通大学附属胸科医院
对于中国原研创新药企业来说， 我认为在EGFR赛道上有几个方向值得发力：
首先是对三代EGFR-TKI联合ADC的探索，对照标准应为三代EGFR-TKI联合含铂化疗。 如果在现有阿美替尼“靶化”方案接近30个月PFS的基础上再进一步提高至40个月，就有可能奠定新的治疗标准。
其次是全口服联合方案（联合口服化疗、小分子VEGFR酪氨酸激酶抑制剂）的优化，让更多患者从联合治疗中得到最大的获益。
最后是基于ctDNA/MRD的动态适应性治疗策略，真正实现“量体裁衣”式的精准治疗。
只要中国创新药企业不断探索新的设计、新的思路和新的药物，就一定能率先在全球范围内进一步把肺癌变成慢性病。
专家简介
- 韩宝惠 教授 -
二级教授 主任医师/教授/博士生导师
上海交通大学附属胸科医院学科带头人
亚太医学生物免疫学会肿瘤分会主任委员
中华肺癌学院执行主席
国家药监局（NMPA）审评专家
CSCO肿瘤血管靶向专委会前任主委
CSCO肿瘤非小细胞肺癌专委会副主委
中国初保基金肿瘤精准诊疗专委会主委
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会副主委
中华医师学会呼吸分会常委
中国医师学会肿瘤分会常委
上海市医学会肿瘤靶分子学会主委
上海市抗癌协会第八届理事会副理事长
山东抗癌协会肿瘤化疗分会首席顾问
参考文献
[1]Li Z, et al. Aumolertinib with or without chemotherapy in EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer (AENEAS2): an open-label, multicentre, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2026; Published Online June 15, 2026.
[2] D. Planchard, et al., Osimertinib with or without Chemotherapy in EGFR-Mutated Advanced NSCLC, N Engl J Med 2023;389:1935-48. DOI: 10.1056/NEJMoa2306434
[3] 中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南2026. 人民卫生出版社, 2026
[4] Duan JC, et al. Aumolertinib with carboplatin-pemetrexed versus aumolertinib for non-small cell lung cancer with EGFR and concomitant tumor suppressor genes (ACROSS2): an open-label, multicenter, randomized phase 3 study. CA Cancer J Clin. 2026;76(2):e70071.
审批编号：HS-P-A505A-2609-02020
撰写：Wendy
审校：Wendy
排版：Jin