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特异性抗体是一种重要的治疗工具，但是包括tau和TDP-43在内的许多神经退行性疾病相关蛋白主要定位于细胞质，而通常情况下，抗体作为大分子，能够进入细胞质的比例不到0.1%，需要借助载体或其它跨膜策略。
在最近的《自然·生物医学工程》杂志上，加拿大渥太华大学的研究团队发表了最新研究成果[1]，他们。
这些针对tau或TDP-43的工程化自噬受体通过（AAV）介导的递送也增强了病理的清除。
自噬受体通过结合LC3来招募特定底物进入自噬途径进行降解, 研究人员假设，将抗体与LC3融合后，可以像自噬受体一样发挥作用，将抗体识别的配体引导进入自噬降解。
他们筛选了一个可以在还原性细胞质环境中保持稳定的识别TDP-43的单链抗体，和一个识别tau原纤维缠结的纳米抗体，将LC3的N端与单链抗体和纳米抗体融合，同时保留LC3的C端，以便其能够进行。脂质化修饰的LC3是正在形成的吞噬泡和成熟自噬体的主要成分。
研究人员使用了LC3家族中的LC3A，在人胚胎肾细胞HEK293细胞系中的实验结果显示，与LC3A融合可增强融合体通过自噬途径的蛋白周转，并且抗体-LC3A融合体能够被脂质化修饰，与天然LC3一致。
在氧化应激的细胞模型中，TDP-43会进入细胞质中异常聚集，与包含多种RNA结合蛋白的应激颗粒共定位，单纯抗TDP-43抗体只能减少不到30%的应激颗粒，而抗体-LC3A融合体消除了超过90%。细胞质组分分析和定量检测均显示，抗体-LC3A融合体显著更多地降低了TDP-43水平。并且值得注意的是，抗体-LC3B融合体并没有这样的效果。
在缺失自噬的关键基因、负责启动LC3脂质化修饰的Atg7的细胞中，融合体的优势消失，表明了自噬途径的必要性。
这种工程化自噬受体应用于体内时，需要穿越血脑屏障和质膜才能抵达细胞质，sEV是一种具有血脑屏障穿透能力的载体，并且研究团队此前的研究显示，LC3在sEV中富集。因此，他们推测，使用sEV将工程化自噬受体包装，可以提高递送至中枢神经系统（CNS）的效率。
在ALS患者来源的TDP-43突变诱导性多能干细胞衍生的运动神经元中，sEV包装的工程化自噬受体可以以剂量依赖性的方式清除细胞质TDP-43。
进一步，研究人员在缺失TDP-43蛋白的核定位序列（NLS），模拟ALS和额颞叶痴呆病理的TDP43病理小鼠模型中，使用AAV载体递送工程化自噬受体。选择AAV载体的考量包括为了延缓疾病进展，需要持续且足量的工程化自噬受体，并且AAV作为载体已经在多种疾病中有临床应用。
研究人员选择了具有增强的CNS靶向性的AAV9 PHP.eB，在第4周时，小鼠的TDP-43病理已经极高，而工程化自噬受体使细胞质中TDP-43的水平下降了约75%，不溶性TDP-43下降了约50%。行为学测试显示，小鼠的运动功能明显改善。
遵循这些思路，研究人员在磷酸化tau聚集的细胞模型和tau P301S小鼠模型中对工程化自噬受体的tau病理清除作用进行了验证。与TDP-43相一致，相比单纯抗tau抗体，工程化自噬受体可以显著减少tau病理，尤其是不溶性tau。
参考文献：
[1] Guo, H., Savard, A., Manser, C. et al. Engineered autophagy receptors administered with extracellular vesicles eliminate pathological Tau and TDP-43. Nat. Biomed. Eng (2026). https://doi.org/10.1038/s41551-026-01774-9
本文作者丨应雨妍